XLH – over onderzoek naar een zeldzame ziekte
X-gebonden hypofosfatemie (XLH) is een zeldzame botaandoening. Naar deze en andere botziekten wordt onderzoek gedaan in het Expertisecentrum voor Zeldzame Botziekten in Rotterdam (Erasmus MC). Prof.dr. Carola Zillikens, internist-endocrinoloog bij het Erasmus MC, vertelt over de stand van zaken van het onderzoek naar XLH.
X-gebonden hypofosfatemie is een erfelijke botziekte veroorzaakt door een afwijking in het X-chromosoom. Door een afwijking op het PHEX-gen maakt het bot te veel van het hormoon FGF23, dat aan de nieren het signaal geeft dat fosfaat moet worden uitgescheiden. Iemand met XLH heeft dus een fosfaattekort. Dit uit zich in verschillende botproblemen, legt Carola Zillikens uit. “Er zijn heel veel varianten van XLH en ook veel verschillende symptomen. Een verkromming van de benen, O-benen, is wel het meest typerende voor iemand met XLH. Verder hebben kinderen veel moeite met leren lopen, ze vertonen een soort waggelgang. Ook blijven ze vaak klein en hebben ze vaak pijn in botten, gewrichten en spieren. Volwassenen bij wie XLH nooit is vastgesteld, kunnen deze symptomen uiteraard ook hebben. Maar vaak hebben ze ook vagere klachten die je misschien niet direct aan een botaandoening zou toeschrijven, zoals pijn, vermoeidheid, gebits- en gehoorsproblemen. Daarnaast treden vaak botbreuken op.”
Behandelingsmogelijkheden XLH
De behandeling van XLH is gericht op het omhoog brengen van het fosfaatgehalte. Daartoe krijgen patiënten standaard een combinatie van een fosfaatdrankje en actief vitamine D in de vorm van een tablet. Bij met name kinderen worden de symptomen van XLH hierdoor inderdaad minder. Maar door het gestegen fosfaatgehalte stijgt ook de hoeveelheid FGF23, wat weer tot een verhoogde uitscheiding van fosfaat kan leiden. Daarnaast is er een ander medicijn op de markt, dat de bron van XLH aanpakt. Zillikens: “Dit medicijn, burosumab, bindt FGF23, met als gevolg dat het fosfaatniveau normale waardes kan bereiken. Deze behandeling – in de vorm van injecties – is beschikbaar voor kinderen en wordt momenteel in Nederland in het UMCG toegepast.”
Diagnose en behandeling van XLH vindt onder meer plaats in het Expertisecentrum voor Zeldzame Botziekten, dat is opgericht door Carola Zillikens omdat er veel zeldzame en complexe botaandoeningen zijn waarover nog maar weinig kennis bestaat. “Met dit expertisecentrum willen we die kennis opbouwen. Maar we zijn er in de eerste plaats voor om snel te komen tot een goede diagnose en behandeling van patiënten met een verscheidenheid aan botziekten.”
Landelijk register voor kennisopbouw
Kennis opbouwen gebeurt in het Expertisecentrum op verschillende manieren, bijvoorbeeld door het opzetten van een landelijk register fosfaattekort. Hiermee wordt onder meer de prevalentie van XLH in Nederland in kaart gebracht. “Nu zijn er alleen cijfers uit Scandinavië bekend,” zegt Zillikens, “naar schatting komt XLH bij 1 op de 20.000 kinderen voor. Hopelijk kunnen we als het register er is meer zeggen over hoe vaak XLH in Nederland voorkomt.” Vanuit het expertisecentrum is arts-onderzoeker Ariadne Bosman dit register aan het opzetten. Het plan is om vanaf dit voorjaar tal van – geanonimiseerde – data uit medische dossiers van Nederlandse ziekenhuizen te verzamelen. Deze moeten antwoord geven op vragen als: Wanneer kwam iemand met bijvoorbeeld een groeiafwijking naar een ziekenhuis? Wat gebeurde er vervolgens met hem of haar? Is er een diagnose gesteld en zo ja, welke? Hoe is diegene behandeld? Wat was het effect ervan? Zijn er verschillen tussen mannen en vrouwen? Bosman: “In de antwoorden hopen we grote lijnen te ontdekken die ons meer over bijvoorbeeld XLH leren. Daarnaast willen we patiënten benaderen met vragenlijsten die specifiek over de kwaliteit van leven gaan. Want dat is ook een belangrijk doel van dit register: dat XLH-patiënten een betere kwaliteit van leven krijgen.”
Beter begrip van het XLH-mechanisme
Een andere manier van kennisopbouw over XLH betreft laboratoriumonderzoek. Dr. Bram van der Eerden doet in het expertisecentrum – samen met onderzoeker in opleiding Daniëlle Ratsma – bijzonder onderzoek om het mechanisme achter XLH te leren begrijpen (medegefinancierd door Health~Holland). “We kennen inmiddels het voor XLH verantwoordelijke gen, PHEX, en het hormoon, FGF23, maar op celniveau is nog veel onduidelijk. We proberen het mechanisme in de cel te doorgronden door in het lab een celmodel te gebruiken. Daar kunnen we dan fosfaat aan toevoegen, waarna we kunnen zien wat er in de cel gebeurt met bijvoorbeeld FGF23.” Uiteindelijk kan een beter begrip op celniveau leiden tot een betere behandeling van XLH-patiënten.
“XLH belemmert je op tal van gebieden”
Ze is maar wát blij dat er aandacht aan XLH wordt besteed. Want ondanks haar positieve instelling heeft de ziekte een behoorlijke impact op het leven van Maja Licher en haar zoon Daan.
Geen lange wandelingen meer kunnen maken, niet met het openbaar vervoer kunnen omdat in- en uitstappen zo complex is, hoge premies moeten betalen voor een overlijdensrisicoverzekering. En zo kan Maja Licher nog wel even doorgaan. “XLH, en met name de heftige pijn die je ervan hebt, belemmert je op tal van gebieden in het dagelijks leven. Aan de andere kant prijs ik me echt gelukkig hoor, dat ik met deze ziekte in Nederland leef, en niet in een ontwikkelingsland. Dat ik een mooie woning heb op de begane grond en dat er zulke kundige artsen zijn die me helpen.”
Van vader op dochter op kleinzoon
Maja Licher (63) heeft al van kleins af aan te kampen met XLH. De ziekte loopt dwars door de generaties: haar vader had XLH, zij heeft het en haar zoon Daan (31) ook. “Maar er zijn wel grote verschillen. Zo was bij mijn vader duidelijk dat er iets mis was. Hij was klein, liep moeilijk, brak regelmatig zijn kromme benen en had veel pijn. Maar een naam voor de ziekte was er niet, laat staan een passende behandeling. En erfelijk zou zijn aandoening niet zijn.” Dat laatste heeft Maja geweten, want bij haar was het vrijwel hetzelfde verhaal. Veel pijn, O-benen en problemen met leren lopen (‘dat ging met gipskokers’). Ook bij haar kon er geen diagnose worden gesteld.
Zware operatie
Haar zoon Daan had wat dat betreft meer geluk. Toen hij op de leeftijd van anderhalf met klachten op spreekuur kwam in het ziekenhuis, was het allemaal snel duidelijk. “De kinderarts en de genetica spraken meteen het vermoeden uit dat Daan hypofosfatemische rachtitis had. Daan én ik lieten bloed afnemen en dat vermoeden werd bevestigd. Eindelijk had dus ook ik een diagnose…” Daan werd onmiddellijk behandeld met fosfaatdrank en vitamine D, al moest er bij hem ook een zware operatie aan te pas komen (‘zijn benen zijn op acht plekken gebroken’) om hem beter te laten lopen. Als volwassene had Maja heel wat omzwervingen nodig om goed behandeld te worden. “Eigenlijk pas ruim een jaar geleden kwam ik na wat googelen terecht bij het ‘botcentrum’ van het Erasmus MC.”
Erkenning
Daar wordt ze nu begeleid door Carola Zillikens, Ariadne Bosman en hun collega’s. Maja is er enthousiast over, en dat is nog zacht uitgedrukt. “Het zijn echte experts, die zich duidelijk verdiepen in XLH. Ze hebben een team specialisten om zich heen verzameld, zoals een orthopeed en een geneticus, die hun ervaringen onderling uitwisselen. Van hen kreeg ik wel de combinatie fosfaatdrank en vitamine D, waardoor mijn fosfaatgehalte nu weer op peil is. Maar ook leerde ik van hen dat mijn ziekte een specifiekere naam had, namelijk XLH. Verder gaven en geven ze me ontzettend veel informatie.” Maar het belangrijkste wat Maja Licher krijgt in het Erasmus MC: erkenning. “Eindelijk ontmoet ik mensen die precies weten wat ik heb en wat er allemaal bij zo’n ziekte komt kijken. Bij mijn tandarts is bijvoorbeeld volstrekt onbekend dat XLH tot gebitsproblemen kan leiden. Dat hoef ik in het Erasmus allemaal niet uit te leggen…”
